Nació en la ciudad de San Marcos, el 24 de diciembre de 1854. A los 14 años de edad, huyó de su hogar para agregarse a las filas de los rebeldes que se organizaban en Tapachula para atacar a Vicente Cerna. Fue redoblante de las fuerzas revolucionarias en 1871 al lado de su tío, el general Justo Rufino Barrios. Fue electo presidente por el voto popular. Fue un personaje de ideas progresistas, y se dice que cometió el error de reelegirse por la fuerza.
Impuso severa diciplina en el ejército. Mejoró la labor de la Escuela Politecnica. Su gobierno fue totalitario. Desempeñó a la vez los tres poderes del estado, Ejecutivo, Legislativo y Judicial. Se dictaban leyes inconvenientes para el pueblo. Los alcaldes municipales no asumían el cargo por votación popular, porque eran nombrados por el gobernante. Fue un gobierno de persecuciones, encarcelaciones, vejámenes y espionaje.
Entre algunas de sus obras destacan el mejoramiento del Parque la Reforma; construyó el edificio de la Propiedad de Inmueble el que hoy en día es Museo Nacional de Historia; emprendió la construcción del Ferrocarril del Norte; mandó a hacer el monumento de Cristóbal Colón y construyó el Paseo La Reforma hoy Avenida la Reforma entre zona 9 y 10, entre otras.
Falleció trágicamente cuando desempeñaba el poder, fue asesinado el 8 de febrero de 1898, por el ciudadano alemán Oscar Zollinger, en la 9a. calle oriente, frente a la casa número 8 según la nomenclatura antigua, como a las ocho de la noche. Los asesinos de Zollinger fueron envenenados pocos días después de la muerte del presidente. El cuerpo de José María Reyna Barrios fue enterrado en las bóvedas de la Iglesia Superior, la Catedral Metropolitana, para evitar que profanaran su cuerpo.
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